COMPENDIO di MALATTIE dell’APPARATO DIGERENTE

CAP. 24

Infezioni ed infestazioni intestinali.

Le infezioni e le infestazioni (o parassitosi) intestinali sono legate a patologia virale o batterica (infezioni), a patologia protozoaria ed elmintica (infestazioni).

• Le forme virali prevalenti sono da Rotavirus e Norwalk virus, sono acute ed autolimitantesi.
• Le forme batteriche hanno meccanismo prevalentemente od esclusivamente mediato da tossina e meccanismo caratterizzato da invasione mucosa con danno anatomico diretto.
• Le forme da Protozoi (Giardia, Ameba) e da Elminti (Nematodi, Cestodi e Trematodi) si definiscono: infestazioni.
• Le infezioni legate ad uso di antibiotici sono da Clostridio Difficile (e quindi batteriche), da trasmissione oro-fecale e con meccanismo mediato da enterotossine.

Infezioni intestinali.

1. Infezioni intestinali da virus: generalità.

Crescente importanza nei Paesi Industrializzati. In USA 30-40% dei casi di diarree infettive.

Virus > azione diretta su cellule epiteliali con alterazioni dei villi e delle cripte.

• Rotavirus(A, B, C): infanzia e adolescenza; trasmissione oro-fecale; duodeno + ileo > scomparsa microvilli > riduzione superficie assorbente > deficit enzimi > quadro autolimitantesi in 3-5 giorni;
• Norwalk: un terzodelle gastroenteriti in USA; trasmissione orofecale e via aerea; tratto gastroenterico superiore > vomito > diarrea e quadro simil-influenzale. Durata della malattia: 24-48 ore.

2- A. Infezioni intestinali da batteri: azione mediata da enterotossina.

Schema della patofisiologia della diarrea mediata da enterotossine.

Prototipo: Infezione da Vibrio Cholerae.

Ingestione del vibrione: incubazione = 24-72 ore.

Produzione tossine:

tossina A = attivazione dell’enzima adenil-ciclasi; aumento del cAMP intracellulare; azione secretoria diretta.

tossina B = 5 subunità che si legano a recettore gangliosidico (GM1) posto su membrana basale dei microvilli.

TZO (Tossina della Zona Occludente) = attiva sulle tight junctions intercellulari.

Richiamo di Cl-, Na+ ed acqua nel lume intestinale.

2-B. Nelle infezioni intestinali con invasione mucosa può esservi anche produzione di enterotossina batterica. Ecco di seguito una tabella con ceppo del batterio che invade la mucosa, durata dell’incubazione e dei sintomi, caratteristiche cliniche.

Meccanismi di formazione delle lesioni:

• adesione all’epitelio: disgregazione e danno dei microvilli;
• invasione mucosa: microorganismi (Shigellae, Salmonellae) sono attivi su ileo terminale e su colon, contengono sostanze proteiche quali “adesina” e “invasina”. Queste inducono le cellule intestinali a fagocitare i microorganismi, che liberano nell’enterocita le citotossine che uccidono la cellula;
• traslocazione: penetrazione attraverso la lamina propria ed induzione di risposta infiammatoria acuta locale. Segue penetrazione nel sistema linfatico e poi in circolo di batteri.

Principali sorgenti di infezioni intestinali in Europa:

3. Diarrea del viaggiatore.

Persone provenienti da Paesi Industrializzati che visitano Paesi in via di sviluppo in un terzo dei casi presentano diarrea. Ingestione di acqua o cibi contaminati. Rischio dipende da Paese di origine e da Paese in cui si reca (rischio elevato, medio, trascurabile). Importanti inoltre:

• stagione (stagioni calde più rischio)
• modalità del viaggio ed alloggio (trekking e campeggio)
• età (giovani più a rischio)
• dieta (vegetali crudi, frutta non sbucciata, acqua non imbottigliata).

Etiologia della “traveller’s diarrhoea”:

• Coli = 40% dei casi: dopo ingestione resiste ad ambiente acido dello stomaco > aderisce mucosa intestinale > colonizza > produce tossina termolabile > ipersecrezione del tenue > diarrea secretoria.
• Campylobacter Jejuni nei Paesi Asiatici.
• Virus (Rotavirus e Norwalk) hanno discreta incidenza (10%)
• 20-50% dei casi patogeni multipli
• 20% dei casi patageno non identificato
• anche Protozoi possono essere responsabili (Giardia Lamblia, Entamoeba Histolytica, Cryptosporidium Parvum, Blastocystis Hominis)
• raramente Elminti.

Sintomi.

In ordine di prevalenza:

• meteorismo (79%)
• astenia (74%)
• crampi (68%)
• nausea (61%)
• febbre (56%)
• dolore addominale (55%)
• anoressia (53%)
• cefalea (39%)
• brividi (38%)
• rachialgie (35%)
• vertigini (34%)
• vomito (29%)
• malessere (24%)
• artralgie (23%).

Terapia.

Reidratazione orale con ripristino dell’equilibrio elettrolitico: specie nei lattanti e neonati ridurre disidratazione, squilibrio elettrolitico, alterazione equilibrio acido-base.

Chemioterapia antibiotica ha ruolo limitato nella diarrea acuta. Solo dopo diagnosi ed in casi particolari (dissenteria da Shigellae, amebiasi e tifo, colera, giardiasi) e se coesistono iperpiressia e sintomi sistemici.

Infestazioni intestinali.

1. Protozoi:

• Giardia Intestinalis
• Entamoeba Histolytica
• Criptosporidium Parvum
• Dientamoeba Fragilis
• e più raramente:
• Balantidum Coli
• Isospora Belli
• Isospora Hominis.

2. Elminti:

A) Nematodi.

Ascaris Lumbricoides – Ancylostoma Duodenale

Enterobius vermicularis (ossiuriasi) – Strongyloides Stercoralis

Trichuris Trichiura – Trichinella Spiralis

B) Cestodi.

Taeniae

Echinococcus granulosus e multilocularis.

C) Trematodi.

Schistosoma Mansoni

Schistosoma Japonicum

Schistosoma Haematobium.

Infestazioni intestinali.

Generalità: sintomi vari e spesso aspecifici; talora “portatori sani”.

Meccanismi patogenetici sono variabili ed in parte non ben chiariti.

• Se infestazione da Protozoi (Giardia Intestinalis) = danno diretto su mucosa intestinale con atrofia dei villi + inibizione attività tripsina e lipasi > malassorbimento.
• Se infestazione da Elminti= danno diretto su mucosa + azione immunomediata: ipersensibilità che coinvolge mastociti, eosinofili ed anticorpi IgE antielmintici specifici contribuisce a diarrea, ma anche ad eliminazione del parassita.

In corso di Elmintiasi > diarrea e malassorbimento per inattivazione della tripsina e lipasi, ma anche inibizione motilità intestinale per sostanze prodotte come acetil-colinesterasi. Alcuni Elminti (Ascaridi) se numerosi > ostruzione intestinale od ostruzione delle vie biliari (Clonorchis Sinensis e Ascaris Lumbricoides).

1. Protozoi.

Giardia Lamblia.

È Protozoo più diffuso al mondo: ingestione di cisti vitali presenti in acque contaminate > interessamento parte prossimale dell’intestino tenue > carica infettante anche molto modesta (10 cisti) > 1-3 settimane incubazione > 20% dei casi sintomi > distensione addominale, vomito, diarrea > talora malassorbimento, steatorrea, calo ponderale.

Condizioni favorenti = immunodeficienza, malnutrizione, gastroresezione, acloridria.

Diagnosi: esame feci, biopsie duodenali.

Amebiasi.

Prevalenza mondiale = 10%, in alcune aree = 80%.

Forma cistica o trofozoita e infestazione segue ingestione di acque contaminate o vegetali. Cisti superano barriera gastrica > raggiungono il colon > si localizzano in profondità > reazione infiammatoria > danni anatomici (ulcere a bottone di camicia). Viaggiatori aree endemiche, maschi omosessuali.

Spettro clinico ampio: oligo-asintomatici sino a forme severe con compromissione sistemica.

Complicazioni = peritonite, megacolon tossico, emorragia.

Sede extra-intestinale: ascesso epatico o polmonare, pericardite.

Diagnosi diretta = riscontro di trofozoiti ematofagi nelle feci o nel materiale ricavato da ulcere coliche. Riscontro di anticorpi antiameba ad alto titolo (possono però persistere per anni).

Terapia: metronidazolo 750 mg x 3 volte al dì per 10 giorni.

2. Elminti.

A) Nematodi.

– Ascaris Lumbricoides(Ascaridiasi): uova ingerite con cibi contaminati > larve nel digiuno > vena porta > via linfatica > polmoni > febbricola > tosse con escreato ematico > dispnea > quadro sistemico allergico con eosinofilia, orticaria, asma, edema angioneurotico.

Poi fase intestinale asintomatica o sintomi occlusivi o irritativi.

Rara penetrazione del parassita adulto nel coledoco, nel dotto pancreatico, nei diverticoli o nell’appendice.  Elminti eliminati con le feci o dalla bocca e dal naso.

– Ancylostoma Duodenalis(Ancylostomiasi): larve filiformi penetrano la cute > eritema > prurito e reazione maculo-papulare > polmone > tosse > escreato ematico > asma, febbricola > duodeno e digiuno > anemia sideropenica secondaria anche severa.

– Enterobius Vermicularis (Ossiuriasi): colonizzazione nel cieco e zone limitrofe > migrazione notturne delle femmine gravide al di fuori dell’ano per deporre uova > prurito locale, insonnia, irritabilità ed enuresi. Uova > infettive in poche ore > autoinfezione ed eteroinfezione.

– Strongyloides Stercoralis(Strongiloidiasi): larve filariformi penetrano cute > reazione locale eritematosa o maculo-papulosa > prurito > polmoni > drenate per via bronchiale e deglutite > tenue > diarrea > dolore addominale e meteorismo.

Se colonizzazione massiva > feci mucoematiche, malassorbimento > sindrome proteinodisperdente.

Complicanze severe: broncopolmoniti, pleurite, peri-mio-cardite, complicanze settiche sistemiche.

– Trichuris Trichiura(Trichiuriasi): larve colonizzano a livello del cieco senza migrare attraverso i tessuti > forme moderate asintomatiche > severe > crampi addominali, tenesmo, diarrea, meteorismo, nausea, vomito.

– Trichinella Spiralis(Trichinosi): larve incistate, ingerite con carne di maiale cruda e liberate nello stomaco, maturano; femmine fecondate liberano larve che migrano nei vari tessuti dove rimangono per anni.

Fase intestinale di 1-7 giorni > diarrea, crampi addominali, malessere > fase di invasione muscolare > sino a sesta settimana > febbre, mialgie, edema, spasmo muscolare, edema periorbitario facciale, fotofobia, congiuntivite, prostrazione, tosse, dispnea, rush cutaneo.

B) Cestodi.

– Teniasi: nell’uomo, che è ospite definitivo (eccetto Taenia Solium intermedio o definitivo), le uova maturano a vermi adulti, con scolice specie-specifico e corpo con numero variabile di segmenti proglottidi (immature, mature e gravide); l’infestazione può essere asintomatica o nausea, diarrea, dolore addominale, bulimia, dimagramento, astenia; rara occlusione. 2% anemia megaloblastica.

– Echinococcosi: Echinococco misura 5 mm, prototipo dei Cestodi con proglottide immatura, una immatura ed una gravida. Le uova eliminate con le feci dal cane possono essere ingerite dall’uomo: embrioni liberati penetrano per via portale > cisti epatiche 65% o a livello polmoni 25% o cervello, ossa, muscoli.

Infestazione silente o sintomi da compressione = colangite + infezione secondaria o da perdita lenta di liquido idatideo (allergie con eosinofilia) o rottura in pleura, pericardio, peritoneo, duodeno e colon con anafilassi e morte. Rottura dentro albero biliare > colica biliare, ittero, orticaria. Cisti multiple = screening completo con ecografia e TAC.

C) Trematodi.

– Schistosomiasi: le larve infettive (cercarie) di Schistosoma Mansoni e Japonicum(schistosomiasi intestinale) ed Haematobium (schistosomiasi vescicale) contaminano acque ed infettano le persone esposte attraverso la cute (dermatite da cercaria).

Poi > distretto portale (fase acuta o febbre di Katayama = allergia, febbre, orticaria, epatosplenomegalia, ipereosinofilia) > nel distretto portale maturano vermi adulti > copulano e migrano > senso centrifugo > femmine depositano uova nel lume intestinale o vescicale (enzimi litici) oppure arrivano a fegato e polmoni > risposta granulomatosa > reazione fibrotica > schistosomiasi cronica.

Ulcere e polipi intestinali tipici dello schistosoma mansoni e japonicum. Fibrosi periportale severa con ipertensione portale di tipo presinusoidale intraepatico.

Ulcere, polipi e fibrosi vescicali tipici dello schistosoma haematobium.

Diagnosi: riscontro di uova nelle feci o nelle urine o su bx rettale, epatica, renale o vescicale e positività del test di fissazione del complemento e di emoagglutinazione indiretta.

Terapia delle infestazioni intestinali.

Schema di approccio terapeutico per tutte le Elmintiasi.

Teniasi = dose orale di 2 gr di Niclosamide e poi dopo 2-3 ore purgante salino per eliminare i segmenti del cestode. Specie Tenia Solium che può complicarsi con cisticercosi cerebrale (cefalea, edema papillare, paresi, convulsioni), oftalmica e/o muscolo-cutanea.

Eliminazione del cestode è sicura quando si vede lo scolice nelle feci.

Infezioni ed infestazioni intestinali in pazienti con AIDS.

Enteropatogeni più comuni in corso di AIDS

Infezioni intestinali associate all’uso di antibiotici.

Clostridium Difficile è bacillo anaerobio sporigeno, Gram positivo, produzione 2 tossine: enterotossina A> secrezione di fluidi, danno mucoso, infezione intestinale se iniettata in roditori; tossina B, 1.000 volte più potente, ha effetto citotossico, ma non enterotossico negli animali. Entrambe le tossine > rilascio di citochine da leucociti umani.

70% di neonati sono portatori nei primi mesi di vita del Clostridium Difficile contratto alla nascita durante passaggio nel canale del parto: ma la mancanza di recettori per la tossina impedisce lo sviluppo dei sintomi. Adulti portatori di Clostridium Difficile sono 3%, sino al 25% dopo assunzione di antibiotici.

La trasmissione di questo batterio avviene per via oro-fecale.

Patogenesi.

Trattamento antibiotico > alterazione della flora batterica intestinale >

colonizzazione e ploriferazione del Clostridium Difficile > rilascio di tossine > fattori predisponenti > manifestazioni cliniche.

Quasi tutti gli antibiotici (a prescindere dalla via di somministrazione) possono rendere intestino suscettibile alla infezione di Clostridium Difficile. Ma maggiori responsabili sono antibiotici a largo spettro (clindamicina, penicillina, lincomicina, cefalosporine e ampicillina/amoxicillina), la somministrazione orale e le associazioni di antibiotici.

Le spore di Clostridium Difficile sono trasmesse per via oro fecale, resistono alla secrezione acida gastrica e nel colon si convertono in forme vegetative.

Quadro clinico di varia gravità.

Fattori aggravanti sono: età, stati di immunosoppressione, presenza di immunodeficienza.

Quadro clinico.

In ordine di gravità:

• portatore asintomatico;
• diarrea senza colite: forma clinica più frequente, diarrea acquosa lieve-moderata, dolore addominale crampiforme, autolimitantesi, endoscopia negativa;
• colite non pseudomembranosa: diarrea profusa, dolore addominale, sintomi sistemici, febbre, nausea, anoressia, leucocitosi neutrofila; colonscopia = colite aspecifica;
• colite psudomembranosa: (PMC = pseudo-membranous colitis): diarrea acquosa profusa (fino a 20-30 scariche/die), tenesmo, dolori addominali, febbre elevata, disidratazione, nausea, vomito, proctorragia; leucocitosi neutrofila, leucociti fecali; pseudomembrane (placche giallastre rilevate e confluenti di 2-10 mm di diametro) alla colonscopia;
• colite fulminante: evento raro, letargia, febbre, tachicardia, dolore addominale; megacolon tossico, ileo paralitico = riduzione della diarrea > alta percentuale di mortalità; endoscopia in urgenza = rischio perforazione; chirurgia in urgenza per ileo paralitico; questo evento è complicanza frequente secondaria ad uso improprio di farmaci: narcotico-analgesici, ansiolitici, antidiarroici oppure per provvedimenti endoscopici (colonscopia) + disordini elettrolitici;
• complicanze: ileo paralitico, megacolon tossico, perforazione intestinale, emorragia.

Diagnosi del Clostridium Difficile.

Sospettarla dopo terapia antibiotica; conferma di laboratorio, endoscopica e risposta positiva a terapia specifica.

Dimostrazione della tossina batterica nelle feci, dimostrandone effetto citopatico in coltura cellulare con tipico arrotondamento delle cellule: tale effetto viene neutralizzato da antitossina; è test costoso ed indaginoso: sensibilità 94-100%, specificità 100%.

Tecniche ELISA sono rapide e facilmente eseguibili, ma sensibilità 69-87% per eventuale bassa concentrazione di tossina. Elisa è l’acronimo dell’espressione inglese: Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay, un metodo di analisi immunologica usato in biochimica per rilevare la presenza di un dato antigene, caratteristico di un organismo patogeno, in un campione che ne è probabilmente affetto.

La dimostrazione endoscopica delle tipiche lesioni anatomiche è possibile solo se si ha colite pseudomembranosa o colite fulminante; ma anche in queste forme il rettosigma può essere risparmiato nel 10-30% dei casi; quindi andrebbe fatta una colonscopia, controindicata per rischio di perforazione: rettosigmoidoscopia non è sufficiente.

Riassumendo per la diagnosi:

• dati anamnestici e clinici
• retto-colonscopia
• dimostrazione effetto citopatico della tossina “in vitro”
• ELISA dell’antigene o della tossina
• PCR (Polymerase Chain Reaction) della tossina
• risposta del quadro clinico alla terapia specifica.

Clostridium Difficile: terapia.

25% dei casi = infezioni lievi-moderate: sospensione terapia antibiotica > guarigione + reidratazione con soluzioni elettrolitiche se diarrea profusa.

Trattamento antibiotico specifico va fatto in casi moderati-severi:

• metronidazolo per os: 250 mg ogni 6 ore oppure
• vancomicina per os: 125 mg ogni 6 ore per dieci giorni oppure
• fidaxomicina compresse (200 mg) 1 ogni 12 ore per 10 giorni.

Metronidazolo è di prima scelta per costo inferiore; vancomicina in condizioni di gravidanza. In casi gravi Metronidazolo via endovenosa (500 mg ogni 8 ore per 10 giorni).

L’infezione nosocomiale da Clostridium Difficile è attualmente un problema sanitario importante per Pazienti anziani, ospedalizzati e defedati. Una conferenza di consenso europea approva l’utilizzo nella pratica clinica del trapianto di microbiota fecale (FMT) nei Pazienti con infezione da Clostridium Difficile, ma sospende la raccomandazione per altre indicazioni. Questa metodica riduce di molto il rischio di recidiva.

Questa, viceversa, è presente nel 30-35% dei casi, dopo 1-3 settimane da sospensione della terapia antibiotica; le recidive lievi sono in genere autolimitantesi, quelle più gravi devono essere trattate con modalità analoghe al primo episodio.

Bezlotoxumab è un anticorpo monoclonale umano, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia di DNA ricombinante. Si lega alla tossina B di C. difficile.

Bezlotoxumab è indicato per la prevenzione della recidiva dell’infezione da Clostridium difficile (CDI) negli adulti ad alto rischio di recidiva di CDI. Esso deve essere somministrato durante il ciclo di terapia antibatterica per CDI, in una singola infusione endovenosa di 10 mg/kg.

Vaccino.

È in fase di ricerca. Flagelli del C. difficile svolgono un ruolo nella colonizzazione, nell’adesione, nella formazione del biofilm e nella produzione di tossina. Flagellina ricombinante del C. difficile (FliC) risulta immunogena e protettiva in un modello murino di infezione da C. difficile, basato su un ceppo clinico del batterio.

Gli esperimenti sulla protezione passiva, basati sul siero policlonale anti-FliC, dimostrano che questa protezione è mediata da anticorpi. L’immunizzazione da FliC non ha effetti negativi sulla normale flora batterica intestinale, come dimostrato dall’analisi della flora fecale. Impiego del FliC, come candidato vaccinale contro le infezioni da C. difficile, è meritevole di approfondimento.